아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)

아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)

 

에스트로겐은 스테로이드성 性호르몬으로서 여성의 생식 및 2차 성징에 영향을 미친다. 에스트로겐은 콜레스테롤로부터 일련의 효소매개 반응을 거쳐 생합성되는데, 마지막 단계에서 아로마타제(aromatase)라는 효소에 의해 안드로겐이 에스트로겐으로 전환된다. 에스트로겐은 성숙한 폐경기前 여성의 난소에서 주로 생합성된다. 임신중에는 태반이 주로 에스트로겐을 생합성하며, 생성경로도 바뀐다. 남성의 고환과 남성과 여성의 부신피질, 시상 하부, 뇌하수체 전엽에서도 에스트로겐이 소량 합성된다. 폐경기 후의 여성과 남성은 주로 腺 이외의 장소(extraglandular site), 특히 지방조직(adipose tissue)에서 에스트로겐이 합성된다.

 

인간의 내인성 에스트로겐(endogenous estrogen) 중 가장 강력한 것은 에스트라디올(estradiol)이다. 에스트라디올은 안드로겐(androgen)으로부터 생합성되는데, 이 과정을 매개하는 CYP 450 효소복합체(cytochrome P450 enzyme complex)를 아로마타제(aromatase)라 한다. 이 효소는 1959년 K. J. Ryan이 인간의 태반조직에서 처음 발견하였다. 인간의 경우 아로마타제가 존재하는 곳은 폐경기前 여성의 난소, 임산부의 태반, 남성과 여성의 말초 지방조직인데, 이 조직들은 전신을 순환하는 혈중 에스트로겐의 주요 공급원이다. 아로마타제는 국소조직의 에스트로겐 생성에도 중요한 역할을 수행한다. 아로마타제가 유방조직에서 활성을 나타낸다는 것은 in vitro 에서 입증된 바 있다. 더욱이 아로마타제가 가장 많이 발현되는 곳은 유방암 부위 자체와 그 주변이며, 남성과 여성의 腦, 뼈, 남성의 고환(testis)에도 아로마타제가 포함되어 있다.

 

아로마타제는 스테로이드 합성 과정(steroidogenesis)에서 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 효소복합체이다. 이 효소복합체는 무과립형질내세망(활면소포체; smooth endoplasmic reticulum)에서 발견되는데, 2개의 주요 단백질로 구성되어 있다. 그 첫 번째는 헴단백질(hemoprotein)인cytochrome P450_arom으로서, C₁₉스테로이드(안드로겐)를 phenolic A ring을 포함하는 C₁₈스테로이드(에스트로겐)로 전환하는 역할을 한다. 두 번째 단백질은 NADPH-cytochrome P450 reductase로서 cytochrome P450_arom에 환원요소(reducing equivalents)를 전달하는 역할을 한다. 1몰의 기질을 1몰의 에스트로겐으로 전환하는 데는 3몰의 NADPH와 3몰의 산소가 소요된다. 가장 선호되는 기질인 androstenedione을 방향족화(aromatization)하는 과정은 3개의 연속적 산화과정을 거치는데, 처음의 두 단계에서는 19번 탄소(C-19)의 메틸기가 히드록실화(hydroxylation)된다. 마지막 산화단계에서는 A ring이 방향족화되고 19번 탄소원자가 포름산(formic acid)으로 탈락된다.

 

아로마타제 억제제는 에스트로겐 합성을 억제함으로써 에스트로겐의 유방암 증식 자극효과를 감소시키고, 그 결과 에스트로겐 의존성 유방암을 치료할 수 있다. 아로마타제 억제제를 개발하기 위한 연구는 1970년대부터 시작되어 지난 30년간 급속하게 발전되어 왔다.

 

스테로이드성 아로마타제 억제제의 원형은 testolactone이다. Testolactone은 약한 억제제이므로, 임상효과를 거두기 위해서는 대량을 투여해야 한다.

 

Aminoglutethimide는 부신피질 스테로이드 호르몬 합성 억제제로서 그 첫번째 단계인 “콜레스테롤→pregnenolone” 경로를 억제한다. 또한 부신 이외의 장소에서 estrone과 estradiol이 합성되는 것을 억제한다. Aminoglutethimide는 부신에서 스테로이드 합성을 직접 억제하는 것 외에도 아로마타제를 억제하는데, 아로마타제는 부신 안드로겐인 androstenedione을 estrone으로 전환시키는 효소이다. 안드로겐 전구체를 에스트로겐으로 전환하는 것을 방향족화(aromatization)라고 하는데, 이는 체지방 내에서 일어난다. 에스트로겐은 유방암의 진행을 촉진하므로, 지방세포 내에서 에스트로겐이 합성되는 것은 폐경기 이후 여성의 유방암 진행에서 중요한 역할을 수행한다. Aminoglutethimide는 암세포가 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체를 많이 발현하는 전이성 유방암을 치료하는 데 주로 사용된다. 또한 호르몬에 반응하는 진행성 전립선암에도 효능을 갖는다. minoglutethimide는 부신결핍증을 예방하기 위해 하이드로코르티손과 병용투여하는 것이 보통이다. 하이드로코르티손은 덱사메타손보다 선호되는데, 이는 후자가 Aminoglutethimide의 분해를 촉진하기 때문이다.

 

Anastrozole(아리미덱스??)은 선택적 비스테로이드성 아로마타제 억제제로서 타목시펜에 저항성을 보이는 일부 유방암 환자에게 효능이 있다. Anastrozole은 부신의 당질코르티코이드나 미네랄코르티코이드 합성을 억제하지 않는다. Anastrozole(아리미덱스??)은 폐경기후 여성의 전이성 유방암(ER-positive) 치료의 1차약, 타목시펜 요법후 진행된 폐경기후 여성의 전이성 유방암(ER-positive) 치료제, 호르몬 양성을 보이는 폐경기후 여성의 초기 유방암의 보조 치료제로서 승인받았다.

 

Letrozole(페마라??)는 아로마타제의 비스테로이드성 경쟁적 저해제로서 Aminoglutethimide보다 강력하며 Anastrozole와 작용기전이 같다. 호르몬 수용체 양성인 폐경기후 여성의 전이성 유방암에 1차 선택약, 타목시펜 요법 후 진행된 폐경기후 여성의 유방암에 2차 선택약으로도 승인받았다.

 

Exemestane(아로마신??)은 스테로이드 분자로서 Anastrozole, Letrozole과 마찬가지로 타목시펜 요법 후에 유방암이 진행된 폐경기후 환자에게 사용하도록 승인을 받았다. Exemestane은 아로마타제에 비가역적으로 결합하여 불활성화시킨다. Exemestane과 비스테로이드성 아로마타제 억제제 사이에는 교차내성이 없는 것으로 사료된다.

 

이밖에도 많은 아로마타제 억제제들이 유방암 환자를 대상으로 임상실험 중에 있다. Fadrozole은 최근에 개발된 경구용 비스테로이드성(트리아졸계) 아로마타제 억제제이다. 이들 아로마타제 억제제들은 타목시펜과 비슷한 효능이 있는 것으로 보인다. 아로마타제 억제제는 유방암 외에도 조숙증(precocious puberty)에 보조치료제(안드로겐 차단제)로 쓰이며, 아로마타제 과다증에는 주치료제로 쓰인다.

 

약품	성인 상용량	급성독성	만성독성
Aminoglutethimide	250mg/d +  hydro- cortisone 20mg	피로, 경미한 오심	피부발진, 부신결핍증, 골수억제
Anastrozole	1mg/d	경미한 오심, 두통	피로, 안면홍조, 관절통
Exemestane	25mg/d	경미한 오심, 두통	피로, 안면홍조
Letrozole	2.5mg/d	경미한 오심, 두통	피로, 안면홍조, 관절통