방향화효소 억제제

방향화효소 억제제는 수 년동안 유방암 환자의 추가 치료제로 사용되어 왔는데 최근 배란유도제로 사용되고 있습니다. 방향화효소 억제제는 경구투여 제제이기때문에 사용이 간편하고 부작용이 적은 장점을 가지고 있으며 성선자극호르몬에 비하여 비용이 비교적 저렴합니다.
방향화효소(aromtase)는 cytochrome P450 효소군에 속하며 에스트로겐 합성에 있어서 rate-limiting step인 androstenedione을 estrone으로 testosterone을 estradiol로 변환시키는 과정을 hydroxylation을 통하여 촉매하는 효소입니다. 방향화효소의 활성은 난소, 뇌, 지방조직, 근육, 간, 유방조직, 악성유방암 등 많은 조직에서 존재합니다. 혈중 에스트로겐의 주요한 원천은 폐경 전에는 난소이고 폐경 후에는 지방조직입니다. 에스트로겐 합성은 생합성 과정의 마지막 단계이므로 방향화효소는 선택적 억제를 위한 좋은 표적이 됩니다. 지난 30여년간 많은 방향화효소 억제제들이 개발되어 왔고 현재 3세대 방향화효소 억제제들이 주로 폐경여성의 유방암 치료를 위하여 사용되고 있습니다. 1세대 및 2세대 방향화효소 억제제들은 주로 유의한 부작용 및 만족스럽지 못한 효능(potency) 또는 방향화효소를 억제하는 특이성에서의 결함에 기인하여 임상적으로 상용화하는데 실패하였고 이후 최근 10년 동안 3세대 방향화효소 억제제들이 개발되었습니다. 현재 상용되고 있는 3세대 방향화효소 억제제들로 비스테로이드성 제제인 anastrozole (ArimidexⓇ)과 letrozole(FemaraⓇ)이 있고 스테로이드성 제제인 Exemestane (AromasinⓇ)이 있으며 폐경여성의 유방암 치료에 사용되고 있습니다. Letrozole과 anastrozole은 1세대인 aminoglutethimide보다 1000배 이상 potency가 큰 가역적, 경쟁적 방향화효소 억제제로 에스트로겐 농도를 97-99% 이상 감소시켜 가장 민감한 면역측정방법으로도 측정할 수 없습니다. 방향화효소들은 45시간의 평균 반감기(range 30-60시간)를 가지며 간에서 주로 대사되어 경구투여 후 완전히 흡수됩니다. 대부분의 부작용은 경한 위장관 합병증이지만 치료를 제한할 정도는 아닙니다. Exemestane은 방향화효소의 스테로이드성 억제제로 약 9시간의 혈중 반감기를 가지지만 비가역적이기 때문에 방향화효소를 억제하는 효과는 더 오래 지속됩니다.
방향화효소 억제제를 월경주기 초기에 투여하면 클로미펜 투여시 관찰되는 에스트로겐 수용체의 결핍이 없이 에스트로겐 음성 되먹이기 기전을 차단하는 것이 가능합니다. 주로 난소에서 생산되고 지방조직이나 다른 말초조직에서 안드로겐으로부터 변환되어 생산되는 혈중 에스트로겐과 뇌에서 국소적으로 생산된 에스트로겐 모두 성선자극호르몬 분비에 대한 음성되먹이기 기전에 관여합니다. 방향화효소의 억제는 모든 조직에서 에스트로겐 합성을 차단하고 에스트로겐 음성되먹이기 기전에 의하여 시상하부-뇌하수체 축을 활성화시키게 됩니다. 결과적으로 성선자극호르몬 분비가 증가하여 난포의 성장을 자극하게 된다. 또한 에스트로겐의 중심성 결핍은 뇌하수체를 포함하여 다양한 조직에서 생산되는 activin의 분비를 증가시키고 성선자극세포(gonadotrope)에 직접 작용하여 FSH의 합성을 촉진시킵니다. Letrozole 및 anastrozole은 반감기가 45시간으로 클로미펜보다 짧아서 체내에서 빠르게 제거된다는 장점이 있습니다. 또한 방향화효소 억제제는 에스트로겐 수용체를 결핍시키지 않고 되먹이기 기전이 정상이므로 방향화효소 억제제를 투여하면 우성난포가 성장하고 에스트로겐 농도가 증가함에 따라 FSH의 분비가 억제되어 더 작은 난포들은 쇠퇴하게 됩니다. 따라서 대부분의 경우에 하나의 우성난포가 성장하여 하나의 난자만 배란이 된다는 장점이 있습니다. 다낭성난소 증후군 환자의 경우 FSH의 상대적인 과억제는 난소에서 생산된 과도한 안드로겐이 뇌에서 방향화에 의하여 에스트로겐으로 변환된 결과일 수 있습니다. 방향화효소 억제제는 난소 및 뇌에서 에스트로겐 합성을 억제하므로 다낭성난소 증후군의 경우 FSH의 분비를 증가시키고 난포자극 및 배란을 유도하게 됩니다. 다낭성난소 증후군 환자에서 실제 FSH 분비는 방향화효소 억제에 의하여 변화되지 않는 고농도의 inhibin에 의하여 상쇄되는 것 같습니다. 추가로 방향화효소 억제는 뇌에서 에스트로겐 수용체를 결핍시키지 않고 난포 성장과 함께 에스트라디올 및 inhibin 농도의 증가와 수반되므로 FSH 반응을 억제하는 정상적인 음성 되먹이기 기전이 작용하게 되어 다수의 난자가 배란될 위험 및 난소과자극증후군의 위험을 피할 수 있습니다. 방향화효소 억제제의 중심성 작용기전에 추가로 말초 기전이 존재하는 것 같습니다. 이 중 하나는 FSH 자극에 대한 난포의 반응성이 증가된다는 것입니다. 방향화효소 억제에 의하여 안드로겐 기질이 에스트로겐으로 변환되는 것이 차단되어 난소내 안드로겐의 일시적인 축적이 발생하는 것으로부터 기인합니다. 이는 최근 영장류의 초기 난포성장에서 안드로겐이 난소를 자극하는 역할에 대한 연구들에 의하여 지지를 받고 있습니다. 테스토스테론이 난포기 FSH 수용체 발현을 증가시켜 간접적으로 FSH의 효과를 증폭함으로서 안드로겐이 난포 성장 및 에스트로겐 생합성을 촉진시키게 됩니다. 또한 난포내 안드로겐의 축적이 insulin-like growth factor (IGF)-I을 자극하고 IGF-I이 FSH와 상승작용을 일으켜 난포의 성장을 촉진시킵니다. 또한 다낭성난소 증후군 환자들은 이미 난소내 방향화효소가 상대적으로 결핍한 상태인데 난소내 안드로겐 농도가 증가되어 있고 다낭성 난소의 특징적 소견을 나타내는 다수의 작은 난포들이 발달하게 됩니다. 안드로겐은 다낭성난소들에서 외인성 성선자극호르몬의 투여를 통하여 FSH를 증가시키거나 방향화효소 억제에 의하여 에스트로겐 음성되먹이기 기전이 감소된 결과로 내인성 FSH가 증가하는 것에 민감하게 반응하도록 FSH 수용체를 증가시킵니다. 후자의 경우 정상적인 에스트로겐 되먹이기 기전이 작용하므로 FSH의 증가가 비교적 적고 일반적으로 하나의 난자만 배란되도록 하며 따라서 난소과자극증후군의 발생을 피할 수 있습니다. 다른 말초 기전은 자궁내막에서 에스트로겐 수용체와 관련된 것입니다. 방향화효소 억제는 혈중 및 말초조직에서 에스트로겐의 억제와 함께 자궁내막에서 에스트로겐 수용체의 upregulation을 유발하고 일단 에스트로겐 분비가 정상화되면 내막의 반응성을 증가시켜 내막 상피세포 및 기질의 성장을 가속화하고 자궁 및 자궁내막으로의 혈류를 향상시키게 됩니다. 결과적으로 방향화효소 억제제로 치료받는 경우 정상보다 낮은 에스트라디올 농도가 관찰됨에도 불구하고 난포의 성숙과 조화를 이루어 정상적인 자궁내막으로 발달하고 충분한 두께에 도달하게 됩니다.

- 상기 내용은 산부인과 학회지에 발표한 최영식 교수님 자료임을 밝힙니다.

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