BRCA 결실 유방암에 효과를 보인 새로운 항암제

BRCA 결실 유방암에 효과를 보인 새로운 항암제

국가 미국 분야 생명공학

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-11-03

네덜란드 암연구소와 안톤 벤 레벤후크병원의 과학자들이 BRCA1 유전자가 결실된 유방암을 표적으로 삼는 새로운 저해제인 AZD2281의 시험결과를 ‘PNAS’ 최신호에 발표했다. 유전자 조작 마우스 모델을 대상으로 시험한 결과, 독성의 증후는 없으면서도 암이 줄어들고 생존기간이 대폭 연장되었다고 한다. 이 저해제는 최근에 임상시험에 들어섰으며 BRCA-결실 암 치료에 효과적일 것으로 기대되고 있다.

AZD2281는 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)를 저해하는 약물이다. 이 효소는 DNA 손상의 회복을 도와 항암제 내성을 유발하며, 암세포의 생존 기작을 제공한다고 한다. AZD2281을 포함하여 PARP 저해제들은 화합물들은 암 치료에서 방사선 감응제(Radiosensitizer) 및 화학 감작제 (Chemosensitizer)의 효과를 높이고 또한 염증, 재관류 손상(reperfusion injury), 허혈 상태, 뇌졸중, 신부전, 혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 역전사 바이러스 감염(retroviral infection), 망막 손상, UV에 의한 피부손상 등의 치료에도 유용하다고 알려져 있다.

그러나 마우스 모델에 AZD2281을 장기간 투여하면 약물 내성이 발생했다고 한다. 다행히도 다른 형태의 항암제인 타리퀴다(tariquidar)를 병용하면 약물 내성을 극복할 수 있었다고 한다. 타리퀴다는 암세포의 막에 존재하는 P-당단백질(glycoprotein)을 저해하는 기작을 갖고 있다. P-당단백질은 암세포가 투여된 항암제를 세포외부로 유출시키는 작용을 하는 단백질로 항암제의 효과를 낮춘다고 한다. 타리퀴다는 폐암을 대상으로 임상시험이 진행 중이다. 더하여 연구팀은 AZD2281과 시스플라틴(cisplatin)이나 카보플라틴(carboplatin) 같은 백금착 항암제를 병용투여 해보았다. 여기서도 재발이 없는 기간 및 총 생존기간이 연장되었으며 DNA 손상을 유도하는 백금착 항암제의 효과를 높이는 것으로 나타났다.

연구팀은 이전에 BRCA1-관련 유방암 모델을 개발했으며, 이번 시험에 이용했다. BRCA1 결실은 삼중음성 종양(triple-negative tumor)에서 흔히 관찰된다. 삼중음성 종양은 에스트로겐, 프로게스테론, 그리고 제2형 인간 상피세포성장인자(HER2)의 수용체가 없는 악성 종양이다. 현재 표적 치료제가 없는 이런 형태의 유방암은 전체 유방암의 15%를 차지한다. 연구팀은 마우스 모델을 이용하여 BRCA1 결실 암에 대한 AZD2281의 효과를 평가했으며, 삼중음성 암 치료제에 효과적임을 확인했다.

또한 이번 시험에서는 유효성과 독성에서만 가능성을 확인한 것이 아니다. 동일한 모델에서 약물 내성의 발생, 예방 및 회피에 대해서도 시험되었다. 이번 마우스 모델 중재시험(intervention study) 결과는 새로운 항암제인 AZD2281을 사람에게 이용했을 때의 내성 발생에 대한 기초를 예측하는데 도움을 주게 될 것이다. 결론적으로 새로운 항암제인 AZD2281의 임상성공 가능성도 향상시켜 줄 것이다.